公元327年，前凉张骏在此“置高昌郡，立田地县”（《初学记》卷八引顾野三《舆地志》）。继之又先后为河西走廊的前奏、后凉、西凉、北凉所管辖。442年，北凉残余势力在沮渠无讳率领下“西逾流沙”，在此建立了流亡政权。450年，沮渠安周攻破交河城，灭车师前国，吐鲁番盆地政治、经济、文化的中心遂由交河城完全转移到高昌城。460年，柔然人杀北凉王安周，“以阚伯周为高昌王。高昌之称王自此始也”（《周书。高昌传》）。 

    此后张、马、麴氏在高昌相继称王，其中以麴氏高昌统治时间最长，达一百四十余年（499-640）。 

    这些“高昌王“均受中原王朝的册封。麴伯雅还曾到隋朝长安朝觐，并娶隋华容公主为妻。 

    640年，唐吏部尚书侯君集带兵统一了高昌，在此置西州，下辖高昌、交河、柳中、蒲昌、天山五县。由侯君集所得高昌国户籍档案统计，当时有人口三万七千。 

    八世纪末以后，吐蕃人曾一度占据了高昌。 

    九世纪中叶以后，漠北草原回鹘汗国衰亡后，西迁的部分余众攻下高昌，在此建立了回鹘高昌国。其疆域最盛时包括原唐朝的西州、伊州、庭州以及焉耆、龟兹二都督府之地。此外还统有分布在罗布淖一带的众熨及其它一些别的民族或部落，地域范围远远超过了今吐鲁番盆地。1209年，高昌回鹘臣附蒙古，成吉思汗赐回鹘高昌王为自己的第五子，并下嫁公主。 

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